6月 07, 2021
  • II 期临床试验的主要终点结果表明，在研药物Iptacopan 能够有效且具有临床意义地减少IgAN患者的蛋白尿。蛋白尿是肾脏疾病进展的关键风险预测因子
  • Iptacopan 同样显示出稳定肾功能的趋势；III期APPLAUSE临床试验正在进行中
  • 目前尚未有药物获批用于治疗IgAN。IgAN是一种进行性肾脏疾病，主要影响年轻人，并可能进展为肾衰竭
  • Iptacopan正处于针对多种补体相关性肾脏疾病（CDRD）的平行开发阶段，其中包括IgAN、C3肾小球病（C3G）、以及血液疾病阵发性睡眠性血红蛋白尿（PNH）。Iptacopan能够靶向这些疾病的一个关键驱动因子

AG尊龙公布了一项 II 期临床试验的主要终点数据：在研同类首创、口服靶向B因子抑制剂Iptacopan（LNP023）能够减少IgA 肾病 (IgAN)患者尿液中的蛋白质（蛋白尿），而蛋白尿越来越被认可为与肾功能衰竭进展相关的替代标志物。此外，Iptacopan在稳定患者的肾功能方面也展示出良好的前景。这些数据已在 2021 年 6 月 5 日至 8 日举行的第 58 届 欧洲肾脏协会-欧洲透析与移植协会（ERA-EDTA） 网络大会上对外公布。

在这项II 期临床试验 (NCT03373461) 中，IgAN 患者 (n=112) 随机接受安慰剂或不同剂量的 Iptacopan。试验达到主要终点：在 90 天时，与安慰剂相比，Iptacopan在减少患者的蛋白尿（通过 24 小时尿蛋白肌酐比值 [UPCR 24h] 测定）方面产生具有统计学意义 (p=0.038)的剂量反应效应。与安慰剂相比，每日两次 200 毫克的最高剂量可在 90 天时将患者的蛋白尿减少 23%。

本研究第一作者、英国莱斯特大学肾脏学教授、莱斯特总医院肾内科主任乔纳森·巴拉特 (Jonathan Barratt) 博士表示：“IgAN 是一种破坏性疾病，目前尚无获批的治疗方法。基于患者接受治疗 90 天后的疗效数据与安全性特征，我们相信通过使用Iptacopan 抑制补体旁路途径，有望有效地延缓 IgAN 的疾病进展。这些数据突出了 Iptacopan 解决这种疾病的关键驱动因子的能力、以及其为 IgAN 患者提供急需靶向治疗的潜力。”

基于eGFR（估算肾小球滤过率）评估，Iptacopan同样展示出稳定肾功能的趋势。eGFR是评估肾脏清除功能的一个关键指标，用于测算血液通过肾脏并被肾脏过滤的速率。此外，Iptacopan 也显示出了良好的安全性和耐受性。

AG尊龙全球药品开发负责人兼首席医学官蔡正华表示：“IgAN等补体相关性肾脏疾病具有破坏性，主要影响年轻人，带来了很高的疾病负担。针对IgAN 的这些新研究数据进一步证明，Iptacopan 有潜力靶向这些肾脏疾病的关键驱动因子。我们意识到患者对疾病修饰治疗拥有巨大的需求，因此我们正在迅速推进 Iptacopan 的临床开发，并已启动针对IgAN的III 期APPLAUSE临床试验。”

关于Iptacopan：

Iptacopan 是AG尊龙肾脏疾病管线中处于领先开发地位的产品，它靶向补体旁路途径，即补体相关性肾脏疾病 (CDRDs) 的关键驱动因子。使用Iptacopan治疗另一种 CDRD —— C3 肾小球病 (C3G) —— 的 II 期临床试验的中期分析更新数据也即将公布。AG尊龙计划启动更多针对其他肾脏适应症的III 期临床试验。

Iptacopan 还正被开发用于治疗一种危及生命的血液疾病：阵发性睡眠性血红蛋白尿（PNH）。 根据疾病患病率和 II 期临床试验的阳性数据，欧洲药品管理局（EMA）已授予Iptacopan治疗IgAN的“孤儿药”资格认定。美国食品药品监督管理局（FDA）和EMA已授予Iptacopan治疗C3G 和 PNH的“孤儿药”资格认定。FDA已授予Iptacopan治疗 PNH的突破性疗法认定。EMA已授予Iptacopan治疗C3G的优先药物（PRIME）资格认定。

关于本临床试验：

NCT03373461 是一项 II 期随机、双盲、安慰剂对照、剂量范围、平行组适应性设计研究，旨在研究 Iptacopan 针对原发性 IgAN的疗效和安全性。这是首个报告选择性抑制 IgAN 补体旁路途径的疗效和安全性的临床试验。试验的主要终点（即2021 年 ERA-EDTA 大会上公布的中期分析结果的主要目标）是评估 Iptacopan 相对安慰剂在治疗 90 天时，在减少患者蛋白尿（通过 24 小时尿蛋白肌酐比值 [UPCR 24h] 测定）方面的剂量反应效应。次要终点包括 Iptacopan的安全性和耐受性、估算肾小球滤过率（eGFR）以及反映补体旁路途径活性的生物标志物。

  • 本资料的目的在于传递医药前沿信息和研究进展，非广告用途。本资料中涉及的信息仅供参考，请遵从医生或其他医疗卫生专业人士的意见或指导。
  • 本资料中涉及的药物Iptacopan尚未在中国大陆获批。

References

  1. Barratt J, Rovin B, Zhang H, et al. Interim analysis of a Phase 2 dose ranging study to investigate the efficacy and safety of iptacopan in primary IgA nephropathy. Presented at the ERA-EDTA congress.
  2. Thompson A, Carroll K, Inker LA, et al. Proteinuria Reduction as a Surrogate End Point in Trials of IgA Nephropathy. Clin J Am Soc Nephrol. 2019;14(3):469–481.
  3. McGrogan A, Franssen CFM, de Vries CS. The incidence of primary glomerulonephritis worldwide: a systematic review of the literature. Nephrol Dial Transplant. 2011;26(2):414–430.
  4. Nam KH, Kie JH, Lee MJ, et al. Optimal proteinuria target for renoprotection in patients with IgA nephropathy. PLoS One. 2014;9(7):e101935.
  5. Abbasi MA, Chertow GM, Hall YN. End-stage renal disease. BMJ Clin Evid. 2010;2010.
  6. Bulut IK, Mir S, Sozeri B, et al. Outcome results in children with IgA nephropathy: a single center experience. Int J Nephrol Renovasc Dis. 2012;5:23–28.
  7. Selvaskandan H, Cheung CK, Muto M, et al. New strategies and perspectives on managing IgA nephropathy. Clin Exp Nephrol. 2019;23(5):577–588.
  8. Lopez-Giacoman S, Madero M. Biomarkers in chronic kidney disease, from kidney function to kidney damage. World J Nephrol. 2015;4(1):57–73.
  9. Wong E, Praga M, Nester C, et al. Iptacopan (LNP023): a novel oral complement alternative pathway factor B inhibitor safely and effectively stabilises eGFR in C3 glomerulopathy. To be presented at the ERA-EDTA congress.
  10. Novartis. Novartis announces European Medicines Agency (EMA) has granted orphan drug designation for iptacopan (LNP023) in IgA nephropathy (IgAN). Available at: https://www.novartis.com/news/media-releases/novartis-announces-european-medicines-agency-ema-has-granted-orphan-drug-designation-iptacopan-lnp023-iga-nephropathy-igan. Accessed April 2021.
  11. Novartis. Data on file.
  12. Novartis. Novartis investigational oral therapy iptacopan (LNP023) receives FDA Breakthrough Therapy Designation for PNH and Rare Pediatric Disease Designation for C3G. Available at: https://www.novartis.com/news/media-releases/novartis-investigational-oral-therapy-iptacopan-lnp023-receives-fda-breakthrough-therapy-designation-pnh-and-rare-pediatric-disease-designation-c3g. Accessed April 2021.
  13. Novartis. Novartis received European Medicines Agency (EMA) PRIME designation for iptacopan (LNP) in C3 glomerulopathy (C3G). Available at: https://www.novartis.com/news/media-releases/novartis-received-european-medicines-agency-ema-prime-designation-iptacopan-lnp-c3-glomerulopathy-c3g. Accessed April 2021.
  14. Merle NS, Church SE, Fremeaux-Bacchi V, Roumenina LT. Complement system part I – molecular mechanisms of activation and regulation. Front Immunol. 2015;6:262.
  15. Schubart A, Anderson K, Mainolfi N, et al. Small-molecule factor B inhibitor for the treatment of complement-mediated diseases. Proc Natl Acad Sci U S A. 2019;116(16):7926–7931.
  16. Sarma JV, Ward PA. The complement system. Cell Tissue Res. 2011;343(1):227–235.
  17. Willows J, Brown M, Sheerin NS. The role of complement in kidney disease. Clin Med. 2020;20(2):156–160.
  18. Łukawska E, Polcyn-Adamczak M, Niemir ZI. The role of the alternative pathway of complement activation in glomerular diseases. Clin Exp Med. 2018;18(3):297–318.
  19. Koscielska-Kasprzak K, Bartoszek D, Myszka M, Zabinska M, Klinger M. The complement cascade and renal disease. Arch Immunol Ther Exp (Warsz). 2014;62(1):47–57.
  20. De Vriese AS, Sethi S, Van Praet J, Nath KA, Fervenza FC. Kidney disease caused by dysregulation of the complement alternative pathway: An etiologic approach. J Am Soc Nephrol. 2015;26(12):2917–2929.
  21. Reich HN, Troyanov S, Scholey JW, Cattran DC, Toronto Glomerulonephritis Registry. Remission of proteinuria improves prognosis in IgA nephropathy. J Am Soc Nephrol. 2007;18(12):3177–3183.
  22. Sevillano AM, Gutiérrez E, Yuste C, et al. Remission of hematuria improves renal survival in IgA nephropathy. J Am Soc Nephrol. 2017;28(10):3089–3099.
  23. Xie J, Kiryluk K, Wang W, et al. Predicting Progression of IgA Nephropathy: New Clinical Progression Risk Score. PLoS One. 2012;7(6):e38904.
  24. Ramamoorthy S, Cidlowski JA. Corticosteroids-Mechanisms of Action in Health and Disease. Rheum Dis Clin North Am. 2016;42:15–31.
  25. Coppo R. Corticosteroids in IgA Nephropathy: Lessons from Recent Studies. J Am Soc Nephrol. 2017;28:25–33.
  26. Rodrigues JC, Haas M, Reich HN. IgA Nephropathy. Clin J Am Soc Nephrol. 2017;12(4):677–686.